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口腔黏膜下纤维性变的相关研究

作者:    时间:2019-07-31    浏览次数:2

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口腔黏膜下纤维性变(oral submucous fibrosis,OSMF)是一种特发的、慢性进行性的口腔黏膜疾病,发病隐匿,具有潜在的癌变倾向,可影响口腔的任何部位,有时累及咽部,其主要病理特征为近上皮端炎症反应、进行性黏膜下胶原沉积及上皮萎缩。OSMF的临床症状与病变累及的部位有关,大多数患者最初仅有口腔黏膜灼烧感、辛辣刺激不适及腭部水疱。随着病变进展,正常口腔黏膜下组织逐渐被纤维条索替代,患者出现进行性的张口困难和牙关紧闭。




OSMF是一种多因素来源的疾病,其主要致病因素有辣椒、烟草等刺激,营养缺乏,遗传易感性,自身免疫及胶原代谢紊乱等,但咀嚼槟榔被认为是最主要的致病因素。OSMF的分布及发病率与年龄、种族、文化及生活方式有关,主要见于南亚及东南亚国家。OSMF与口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)的发病密切相关,有报道显示,在过去的17年间,OSMF的恶变转化率为7.6%。微量元素虽然含量较少,但其为在人体生理和代谢功能所必需,机体有超过25%的酶由金属离子构成或参与激活。一些微量元素,如锌、铜、锰、铁等,与金属酶活性和氧化还原反应有关,它们参与了代谢功能及抗氧化机制的调控。




早期研究显示,血清微量元素水平在口腔癌中显著改变,它们在癌变过程中有不可或缺的作用。因此,在治疗口腔癌及癌前病变时,适度的补充一些必要的微量元素,可抵消自由基引起的氧化损伤。许多研究证实,OSMF患者体液中,尤其是血清和唾液中,常伴随着铜、铁、锌、镁等一个或多个微量元素的异常改变。本研究将对微量元素在OSMF发生及发展中的作用作一综述,为临床治疗提供参考。




1.铜




铜是一种重要的微量元素,参与维持人体生理和代谢平衡。它是细胞色素C氧化酶、超氧化物歧化酶、金属硫蛋白及赖氨酰氧化酶等关键酶的重要组分,主要与氧化还原反应有关。铜离子在生物损伤中的作用与超氧自由基的生成或还原剂的减少有关。铜络合物与过氧化氢反应形成羟基自由基,这些自由基能够与细胞结合,造成对蛋白质、核糖核酸(RNA)和脱氧核糖核酸(DNA)等不可逆的损伤,从而引发恶性过程,机体内的抗坏血酸和维生素C等还原剂可有效减少铜络合物的形成,抑制氧化损伤。




铜的摄入主要来自于食物和水,少量来自含铜物质与皮肤的直接接触。家庭饮用水常常会受到铜管的腐蚀污染,释放的铜离子不能被及时检测或清除,特别是在发展中国家,饮用水水质常得不到保障和有效管理。与其他坚果相比,除了生物碱之外,槟榔中还含有高浓度的铜。咀嚼槟榔时释放的铜离子可溶解在唾液中长达30min,铜离子与口腔上皮细胞直接接触,与蛋白质(主要是金属硫蛋白)结合或转移到基底膜上,通过非能量依赖性扩散形式被上皮细胞吸收,摄入后15min即可出现在血流中。




研究证实OSMF患者颊黏膜上皮细胞中铜浓度增高,并且呈现一定的浓度梯度,铜离子在上皮细胞中浓度较高,在深层结缔组织和肌层中逐渐降低。仅口腔单侧受累的OSMF患者常有单侧咀嚼槟榔的习惯,该侧铜浓度明显高于对侧,且存在明显的纤维条索。细胞学研究发现,与非咀嚼槟榔者相比,OSMF患者的颊黏膜涂片表现出强烈的染色,这也进一步证实了铜在OSMF发病中的重要作用。




长期饮用含有高浓度铜的饮用水可改变肠道吸收铜离子的正常阈值,也可能改变了身体对铜的抵抗能力,可使系统铜浓度增高。当口腔黏膜暴露于槟榔中额外的铜时,其累积效应可导致OSMF的发生,这在OSMF的发病机制中具有重要作用。有研究证实,饮用水中铜浓度的含量与OSMF发生存在一定的相关。研究表明,OSMF患者平均血清铜浓度显著升高,并且与疾病的临床或病理分期呈现正相关。因此,血清铜与纤维化程度之间可能存在直接关系。




然而,也有研究者认为,当槟榔中少量的铜随吞咽进入消化道时,机体有足够的缓冲能力以保持血清铜呈现稳定状态。OSMF患者血清和组织中铜含量的增加,提示铜可能在刺激纤维化过程中起始动作用。赖氨酰氧化酶是一种稳定细胞外基质的关键酶,特别是在胶原交联过程中,可将胶原纤维加工成稳定的共价交联的成熟纤维而抵抗蛋白水解。一方面,铜可能通过增加其半衰期而稳定该酶活性;另一方面,在分子水平上,赖氨酰氧化酶分子的外显子1的N-末端具有铜结合位点,这种相互作用可以上调该酶的表达。




槟榔碱诱导的细胞毒性已被证明是由活性氧(ROS)介导的,通过抑制上皮中过氧化氢酶活性来实现。铜离子浓度的升高可能加重了槟榔碱对上皮的细胞毒作用,导致上皮萎缩。铜可以刺激内皮细胞的增殖和活化,是内皮细胞激活所必需的成分。铜也可以激活多种血管生成因子,如血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素1(IL-1)和碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)等。这些生长因子与内皮细胞结合,使其细胞周期从G0转化为G1期,从而促进细胞增殖。




有研究报道,在OSMF患者中发现铜诱导的p53基因突变,这很可能在疾病的进展及癌变过程中有重要作用。尽管其确切机制尚不清楚,但有证据表明铜可能与肿瘤抑制基因p53的编码蛋白结合,导致了其空间构象改变。调查发现,有咀嚼槟榔习惯但未患有OSMF的受试者,其血清铜浓度未见异常,也有部分人群饮用水中铜离子浓度偏高,却未见有任何临床症状,这提示在疾病的发生过程中,铜不是导致OSMF的唯一的始动因素。




2.锌




锌是生物膜系统的重要组成部分,有利于维持生物膜的稳定性与完整性,并与脂质过氧化损伤有关。锌也是DNA结合蛋白锌指结构的必需成分,并作为碳酸酐酶、羧肽酶、亮氨酸肽酶和超氧化物歧化酶的辅助因子,在酶促抗氧化系统中发挥着积极的作用。锌参与转录过程,调控细胞周期和细胞分裂,特别是参与对快速增殖的肿瘤细胞的调控。因此,锌参与了机体对抗肿瘤的平衡过程。锌是食物中的抗氧化剂之一,锌可能通过两种抗氧化机制发挥抗癌防癌作用。首先,除了巯基的抗氧化保护作用外,锌对活性氧的产生有一定的抑制作用。其次,超生理浓度的锌可在细胞内发挥抗氧化作用。锌缺乏可导致DNA单双链的断裂及DNA氧化修饰,最终导致基因突变,因此,锌在一定程度上可降低恶性肿瘤的发生。




有研究显示,53%的口腔癌患者血清锌浓度偏低,尤其在女性中较为明显。锌缺乏可通过激活NF-κB信号促进癌症的发生,并进一步激活致瘤信号,导致肿瘤进展。研究报道,OSMF患者血清锌水平显著降低,其浓度随疾病的临床和病理分期的增加而逐渐下降。炎症过程在OSMF的疾病进展中具有重要作用,长期的慢性炎症、烟草等刺激及槟榔中高浓度的铜均可导致氧化应激。机体长期的、不必要的氧化应激,需要消耗过量的锌来对抗氧化。因此,锌的显著下降可能是在OSMF进展过程中机体氧化和抗氧化之间相互作用的重要信号。由于铜和锌在氧化与抗氧化过程中的不同作用,铜含量的增加可能导致锌含量的降低。血清锌水平的改变也可能与OSMF和口腔癌患者的食欲下降及营养不良有关。




3.铁




铁是一种必需的过渡金属元素,几乎存在于所有生物体中,它是DNA合成和氧化、呼吸代谢中必不可少的组成部分,参与血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素等血红素蛋白的构成。临床上,低水平铁会导致血液携氧能力下降。铁被证明是口腔黏膜生长和防御功能所必需,有助于维持上皮的完整性及酶功能的正常发挥。血清铁和血红蛋白被认为是营养评估的生化指标。




据报道,OSMF患者的血红蛋白和血清铁水平均显著降低,提示患者可能存在有缺铁性贫血。此外,随着OSMF的临床和组织学分期增加,患者血红蛋白和血清铁浓度逐渐降低。缺铁性贫血的出现可归因于OSMF的临床特征。患者口腔黏膜起初出现烧灼感、水疱和溃疡,可影响正常饮食,导致贫血。贫血反过来又是疾病发展的促进因素。随着病变进展,由于纤维条索形成及牙关紧闭,导致食物摄入明显不足,进一步加剧贫血症状,形成恶性循环。




OSMF患者铁浓度降低可能是由于铁在胶原合成中被利用。研究显示,在OSMF患者口腔黏膜固有层和黏膜下层中,高度交联的不溶性的I型胶原产生增加,可溶性的III型和Ⅳ型前胶原的减少。羟脯氨酸是一种仅在胶原中发现的氨基酸,它以羟基化的形式存在。这种羟基化反应需要亚铁和抗坏血酸等辅助因子参与,脯氨酸和赖氨酸的羟基化可导致血清铁水平下降。细胞色素氧化酶是一种铁依赖性酶,是上皮正常成熟所必需的。体内铁的缺乏可导致细胞色素氧化酶活性降低,从而导致上皮萎缩。随着上皮层厚度的减小,口腔黏膜对辣椒和槟榔碱等刺激物更加敏感。




体外研究发现,槟榔碱可诱导人成纤维细胞增殖和胶原形成增加。铁在血管通道的形成中起着重要作用,组织中铁缺乏可引起口腔黏膜血管形成紊乱,导致微渗漏和血管减少。这些因素的累积效应可引发固有层的炎症修复反应紊乱,导致口腔黏膜瘢痕愈合及纤维化形成。




4.抗坏血酸和维生素C




抗氧化剂,如抗坏血酸、维生素C等,能抵消活性氧对组织的破坏作用,可降低口腔癌和癌前病变的患病风险。抗坏血酸或维生素C具有保护细胞胞质和胞膜免受氧化损伤的潜力。在细胞质中,抗坏血酸作为主要抗氧化剂,可清除细胞代谢产生的多种自由基。研究表明,血清和唾液中抗坏血酸的浓度随着OSMF组织学分级的增高而不断下降,抗坏血酸可增强机体对癌细胞的破坏作用。维生素C可将铁还原为亚铁形式而增强机体对铁的吸收,维生素C的缺乏将会降低细胞内铁的利用率。




有研究显示,OSMF患者血清维生素C水平显著低于对照组。当OSMF患者补充多种微量营养素,如维生素、铁、锰、锌、钼等,其临床症状明显改善,尤其是辛辣刺激不适、黏膜烧灼感等。




5.锰




锰是一种重要的微量元素,是人体内多种酶和蛋白质的主要活性成分。三种主要的锰金属酶有锰超氧化物歧化酶、丙酮酸羧化酶和精氨酸酶。锰超氧化物歧化酶存在于所有的有氧代谢细胞中,它可有效防御有氧代谢产生的超氧化物自由基和活性氧等引起的潜在损伤。据报道,OSMF患者唾液和血清中锰水平显著升高,可能由于长期的慢性炎症刺激、黏膜炎或成纤维细胞的增殖活性等引起,而锰在OSMF中的确切作用,尚需进一步研究证实。




6.钴




钴是维生素B12的重要组成成分,钴缺乏可引起维生素B12的供应减少,导致营养性大细胞性贫血。因此,钴缺乏症引起的贫血,患者的系统修复能力降低,可导致恶性肿瘤发生及发展。长期炎症是导致癌前病变发生和发展的致病因素之一,IL-1α、IL-1β、TGF-β和TNF-α等炎性细胞因子的作用可影响钴诱导的促红细胞生成素的生成,这在贫血的发生过程中有重要作用,并导致上皮发育异常。然而,有研究发现,OSMF患者血清中钴浓度显著高于对照组,这可能与槟榔产品中重金属过量有关。




7.其他微量元素




OSMF患者唾液中钙、镁含量增加,可能是由于上皮细胞膜损伤导致细胞内钙、镁离子外渗所致。血清钙浓度也较对照组增高。OSMF患者的唾液中钾水平明显升高,而钠水平显著降低,其原因可能是细胞膜上Na+/K+离子通道的激活以及Na+/K+依赖性ATP酶的失衡所致。




8.总结




总之,微量元素在OSMF的发生和发展过程中有重要作用。OSMF患者体液中这些微量元素的生化改变不仅有助于早期诊断、预测疾病进展及预后评估,而且可根据微量元素的表达水平提供个体化治疗和靶向治疗,并监测治疗效果。然而,由于微量元素和OSMF的确切关联尚存在争议,未来的研究将在更大的异质群体中进行。

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