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干扰素与骨免疫系统对牙槽骨骨改建的研究

作者:    时间:2019-08-14    浏览次数:1

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骨免疫学于本世纪初首次被提出,其描述了骨骼系统与免疫系统间的相互作用:免疫细胞和骨细胞共同起源于骨髓,从起始、成熟到活化,存在相互影响,且免疫失调可导致骨代谢异常。而干扰素(Interferon,IFNs)在骨免疫系统中扮演重要角色。早期研究中,IFNs被认为是重要的免疫调节因子。有学者在使用IFNs治疗丙肝、多发性硬化症的同时,监测骨质疏松相关指标,发现由相关疾病引起的继发性骨质疏松得到一定改善。与此同时,IFNs也参与到多种牙槽骨骨性疾病及骨改建中。本文就IFNs在骨免疫系统及牙槽骨骨改建中的作用进行一综述,为临床使用IFNs进行免疫治疗达到相关骨改建目的提供新思路。




1.IFNs的分类及作用机制




根据受体,结构特点,生物活性不同,IFNs被分为3类:I型、II型、III型。




1.1I型IFN




I型IFNs主要由成熟的树突状细胞(Dendritic Cells,DCs)产生。I型IFN家族呈现出多样化特点,包括单一的IFN-β、多种IFN-α变种,以及鲜为人知的IFN-ε,-κ,-ω,和-δ。I型IFN尽管存在多样性,但均与IFN-α受体(Alpha interferon receptor,IFNAR)结合,随后二聚化的IFNAR1和IFNAR2使Janus激酶家族成员酪氨酸激酶2(Tyrosine Kinase 2,TYK2)和Janus激酶1(Janus kinase 1,JAK1)磷酸化。激活的TYK2和JAK1可进一步磷酸化信号传导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT),并使STAT1、STAT2与干扰素调节因子(interferon regulatory factor 9,IRF9)结合,形成三聚体复合物:干扰素刺激基因因子(IFN-stimulated gene factor 3,ISGF3)。最终ISGF3移位到核内并与干扰素激活反应元件(interferon stimulated response element,ISRE)相互作用,激活干扰素相关基因转录。




在核因子κB受体活化因子配体(receptor activatorofNF-κBligand,RANKL)的诱导下,IFN-β通过ISGF3介导的信号通路发挥对RANK/RANKL信号通路的负反馈调节,抑制c-Fos的翻译及其产物活性,削弱对破骨细胞形成的保护作用。同时,IFN-β还可通过Jak/STAT3/c-Fos信号通路抑制骨髓巨噬细胞(marrow macrophages,BMMs)向破骨细胞前体细胞(preosteoclasts,pOC)分化,但此过程中泛素可降解Jak1,从而导致IFN-β对破骨细胞的调节局限于其生成的早期阶段,这一作用在分化的后期因缺乏Jak1而受到限制。此外,IFN-β可通过抑制c-Fos发挥toll样受体(toll-like receptor,TLR)相关的抑制破骨细胞的作用。




与此同时,IFN-β可增强诱导性一氧化氮合酶(induced Nitric Oxide Synthase,iNOS)表达,上调一氧化氮(NO)水平,从而抑制破骨细胞生成,且IFN-β/iNOS/NO信号通路不依赖于c-Fos途径发挥作用。此外,IFN-β还可通过诱导miR-155上调抑制细胞因子信号传导抑制因子(suppressor of cytokine signaling,SOCS1)的表达,最终削弱破骨细胞分化能力。IFN-α也可与IFNA结合,抑制破骨细胞前体细胞的融合,且抑制效果呈剂量依赖。




在成骨方面,IFN-β表现出双向调节作用,MA等学者发现阿仑膦酸钠通过上调IFN-β/STAT1信号通路,促进骨质疏松症大鼠的成骨细胞分化和骨形成。但也有学者认为IFN-β可直接抑制分化早期的成骨细胞合成细胞外基质,最终导致骨生成和矿化的延迟,但在后期可促进骨桥蛋白(osteopontin,OPN),膜联蛋白A2(annexinA2,ANXA2),透明质酸合成酶(hyaluronan synthase1,HAS1)的基因表达,故IFN-β对成骨细胞的影响取决于成骨细胞是否处于分化早期。




1.2II型IFN




IFN-γ是唯一的II型IFNs,主要由CD4+辅助性T细胞(Thelper,Th)、自然杀伤细胞、DCs、B细胞编码并分泌。虽然IFN-γ功能与I型IFN有部分重叠,但IFN-γ具有独特的调节方式,并且对破骨细胞的分化与功能产生复杂的双向调节作用。IFN-γ通过与受体IFNGR1和IFNGR2结合,导致细胞内分子信号网络激活,如JAK-STAT信号通路,以及不依赖STAT的信号通路,如丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase)MAPK和PI3K,抑制因子肿瘤坏死因子受体连接因子(tumor necrosis factor receptor associated factor 6,TRAF6)、NF-κB和c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminal kinase,JNK)的水平,从而抑制破骨细胞的功能。这种抑制作用需要RANKL信号的存在,因为RANKL刺激前的单核细胞对IFN-γ无反应。




Ji等报道了另一种IFN-γ调节破骨细胞的过程,指出在IFN-γ单独存在的情况下,不能影响pOC中TRAF6的表达,但IFN-γ与TLRs共同存在时,可抑制抑制集落刺激因子1(colony stimulating factor 1 receptor,c-fms),进而抑制RANK的表达。此外,IFN-γ还可以通过减少活化T细胞核因子(nuclear factor-activated T cell1,NFATc1)进入细胞核,抑制肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factorα,TNF-α)诱导的破骨细胞生成,并且刺激Fas/FasL细胞凋亡信号通路。同时,IFN-γ还可以诱导破骨细胞内产生过氧化物,促进破骨细胞凋亡。




IFN-γ除了能够直接抑制破骨细胞,还可以刺激T细胞活化,上调RANKL和TNF-α的表达,间接促进破骨细胞生成。这种间接作用在卵巢切除术后、感染、炎症情况下将超过直接抑制作用。有文献报道IFN-γ与脂多糖(LPS)共培养pOC,可上调抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase,TRAP)和组织蛋白酶K(cathepsin K,CTSK)水平,但IFN-γ与RANKL共培养pOC,TRAP和CTSK表达量出现下降。同时IFN-γ还可通过诱导破骨细胞产生吲哚-2,3双加氧酶(Indoleamine2,3-dioxygenase,IDO),调节破骨细胞和T细胞间的反馈调节。




在成骨方面,Duque等指出IFN-γ受体基因敲除小鼠出现骨量减少及骨小梁参数改变,随后向切除卵巢的雌性小鼠腹腔注射低浓度IFN-γ,骨矿化密度得到明显提升。且相关研究证实IFN-γ可以缓解绝经后骨质疏松。




1.3III型IFN




人类III型IFNs包括IFNλ1、IFNλ2、IFNλ3、IFNλ44个亚单位。有文献报道IFNλ可抑制TRAF6的自身泛素化,进而抑制NF-κB的激活,最终抑制破骨细胞的活化。




2.IFNs与牙槽骨骨改建




IFNs参与多种牙槽骨骨性疾病及骨改建,在维持牙槽骨的稳定方面起着重要作用。




2.1IFNs与正畸治疗




正畸治疗需要通过不断地施加机械力来诱导和调节牙槽骨的重建,经过压缩侧的骨吸收和张力侧的新骨形成过程来实现正畸牙齿移动(orthodontic tooth movement,OTM)。正畸治疗的机械负荷可诱发局部牙周组织炎症,诱导Th细胞产生IFN-γ,进而影响正畸治疗中骨骼系统的稳态。Yan等指出在T细胞缺陷小鼠的正畸模型中,OTM明显减小,且OTM区域的TRAP阳性破骨细胞及IFN-γ表达量降低。




随后Yan等人向免疫功能受损小鼠静脉内注射同种异体T细胞,OTM区域的IFN-γ浓度显著提高,与此同时OTM及OTM区TRAP阳性破骨细胞数量也相应增加。但也有学者认为给予外源性IFN-γ可减少小鼠的OTM与压力侧的破骨细胞数量。且在牙齿移动期间,外源性IFN-γ可增加局部BV/TV并降低骨小梁分离度。因此,内源性IFN-γ与OTM区域破骨细胞生成及牙齿向压力侧移动有关,且外源性IFNγ可抑制破骨细胞过度活动,控制正畸治疗中的牙齿移动。近年来有研究表明非甾体抗炎药阿司匹林可通过抑制Th1细胞,降低机体系统和局部IFN-γ的表达水平,进而抑制OTM压力侧的破骨活动,最终减缓OTM过程及正畸治疗后复发。




2.2IFNs与慢性牙周炎




慢性牙周炎是由致病微生物引起的牙龈、牙周膜及牙槽骨等牙周支持组织以破坏为特征的慢性感染性疾病。研究证实在慢性牙周炎患者及动物模型中,致病性细菌可以触发Th亚群产生IFN-γ。在疾病进展早期,即可在患病动物的血清、患者唾液及龈沟液(gingival crevicular fluid,GCF)中检测到高表达IFN-γ,且存在于整个慢性牙周炎病程中。在早期研究中,IFN-γ被认为是造成牙周组织损伤的直接因素,且IFNγ浓度是检测慢性牙周炎患者单核细胞/巨噬细胞受到连续刺激的指标。




但近期研究显示:在牙周炎恢复期,IFN-γ表现出抗骨质疏松活性,可促进骨量的增加和骨小梁数量的增加及骨小梁分离度的减少,且唾液中IFN-γ/IL-22比值可作为牙周组织破坏量和破坏程度的衡量指标。但也有学者认为IFNγ在牙周炎发展的不同阶段受到差异性调节,唾液中IFNγ水平不足以鉴别疾病的存在及其严重性。Yamaguchi等指出M1细胞分泌的IFN-γ可显著降低小鼠牙周炎模型的牙槽骨破坏,并促进牙周组织的再生。为临床采用骨免疫调节治疗慢性牙周炎提供一条新方向。




2.3IFNs与种植体周围炎




种植体周围炎是发生在种植体周围组织的不可逆炎症,可导致牙槽骨吸收,并最终造成种植修复的脱落。其与慢性牙周炎具有相似的致病因素,如感染、吸烟等。有文献报道IFN-γ低表达于种植体周围炎患者GCF中,但未指出明确的作用机制。




3.小结




IFNs在骨免疫系统及牙槽骨骨改建中表现出复杂的双向调节机制,与骨改建时期、感染、炎症等微环境有关。改变局部IFN浓度可引起牙齿移动、慢性牙周炎及种植体周围炎等骨改建的发生。但临床应用IFNs仍存在很多问题,包括如何控制IFNs的双向调节作用及使用剂量,亟待进一步的基础研究与临床试验来实现目的性的牙槽骨骨改建过程。

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